到斯大林與蔣介石的矛盾，羅斯福決定將四巨頭會議分兩次開，即先在埃及開羅開中、美、英首腦會議，然後再在伊朗德黑蘭開美、英、蘇首腦會議。這一想法得到中、英兩國的贊同。
1943年11月9日，羅斯福致電蔣介石，告知他在兩三天內去北非，請蔣介石和英國首相丘吉爾與他在開羅會晤，希望蔣介石11月22日抵達開羅。蔣介石接到電報後，認為這是一個廢除不平等條約，恢復中國國家利益的好機會，於是要求手下官員擬訂會談方案。其中涉及中國政治方面的方案包括：戰後將東北、臺灣及澎湖列島交還中國，並無償接收南滿鐵路與中東鐵路等。蔣介石對這個方案甚為滿意。11月18日上午，蔣介石、宋美齡夫婦以及國防最高委員會秘書長王寵惠、美國在華軍事將領史迪威和陳納德等20餘人，從重慶白市驛軍用機場分乘兩架飛機飛往埃及。
【經過】
建議共管一拒琉球
開羅會議於1943年11月22日—26日召開，其間蔣介石與羅斯福會談了4次。11月23日晚，蔣介石帶王寵惠與羅斯福單獨會談，在談到剝奪日本在太平洋侵佔的島嶼時，羅斯福想到了琉球群島。他對蔣介石說：“琉球系許多島嶼組成的弧形群島，日本當年是用不正當手段搶奪該群島的，也應予以剝奪。我考慮琉球在地理位置上離貴國很近，歷史上與貴國有很緊密的關係，貴國如想得到琉球群島，可以交給貴國管理。”羅斯福突然提出將琉球群島交給中國，大大出乎蔣介石的意料，不知該如何回答。過了老半天，他才對羅斯福說：“我覺得此群島應由中美兩國佔領，然後國際託管給中美共同管理為好。”蔣介石這麼一說，羅斯福覺得蔣介石不想要琉球群島，故未再往下說。
琉球群島位於中國臺灣島和日本九州島島之間，包括先島諸島、沖繩諸島、奄美諸島、土噶喇列島、大隅諸島等島嶼，面積約4600平方公里。12世紀琉球群島上出現了中山、山南、山北3個小王國，公元1372年開始向中國明朝進貢，國王分別受明朝冊封，官民與明朝往來十分頻繁。此後，該群島又形成了統一的琉球王國，但仍向中國封建統治者朝貢。1609年，日本薩摩藩諸侯島津氏用武力征服琉球。此後，琉球王雖嚮明朝與薩摩藩同時進貢，但國王仍受中國冊封，而且一直延續到清朝。琉球國王一直受中國冊封，在交往中又偏重中國，日本統治者對此極其不滿，十分擔心琉球歸併於中國。1872年，日本明治政府未與中國商量，強行廢琉球王國為琉球藩。1879年，日本又強行吞併琉球藩設定沖繩縣。
日本對琉球的強行侵佔，曾引起許多國家的不滿，琉球人民也曾用各種方式進行過反抗，但都失敗了。琉球群島系中國的東大門，歷史上又與中國關係密切。羅斯福想把日本用武力侵佔的琉球群島交給中國，自然有他的考慮，但由於蔣介石的猶豫態度，羅斯福第一次提出的這一建議沒有成功。
懼怕日本二拒琉球
11月25日，蔣介石與羅斯福再次會談時，又談到了琉球群島。羅斯福說：“我反覆考慮，琉球群島在臺灣的東北面，面向太平洋，是你們的東部屏障，戰略地位極其重要。你們得到了臺灣，如不得到琉球，臺灣也不安全。更重要的是，此島不能讓侵略成性的日本長期佔領。是不是與臺灣及澎湖列島一併交給你們管轄？”蔣介石見羅斯福又提到這個問題，想到琉球被日本佔領了多年，在國內草擬的談判方案又不含琉球問題，變得十分猶豫。羅斯福見蔣介石半天不作聲，以為他沒有聽清楚，又補了一句：“貴國要不要琉球？如果想要，戰爭結束了，就將琉球群島交給貴國。”蔣介石猶豫再三，最後答覆道：“琉球的問題比較複雜，我還是那個意見，中美共同管理為好。”羅斯福心裡明白了：蔣介石是真的不想要琉球群島。蔣介石對琉球的態度，讓羅斯福感到不可思議。
自此以後，羅斯福及美方的其它人員在蔣介石面前再也不提琉球的事了。
蔣介石當時為何不要琉球群島呢？據後來跟隨蔣介石到開羅的國民黨官員們分析，他去開羅，主要是爭東北、臺灣及澎湖列島，沒有爭琉球的方案，蔣介石認為能將東北、臺灣及澎湖爭回來就足夠了。另一個原因是日本是亞洲強國，蔣介石怕中國得到琉球后，日本日後找中國扯皮，中日兩國再結新怨。
由於蔣介石堅持不要琉球群島，故《開羅宣言》在寫到日本應歸還中國的領土時，只提到“日本所竊取中國之領土，例如滿洲、臺灣、澎湖列島等”，隻字未提琉球群島。
【後果】