但在北方草原地區仍然有很大的勢力。洪武元年（1368），明太祖朱元璋在南京即皇帝位不久，就命徐達領兵出征北元。元順帝見大勢已去，逃離大都（今北京市），返回漠北。雖然蒙古無力與明朝一爭天下，但雄踞北方，時刻都是明朝的重大威脅。
明朝歷代統治者都把北元作為心腹大患看待。太祖分封秦、燕、晉、寧、遼、岷等邊塞諸王，分鎮要害邊地，屯駐重兵，形成了一道抵禦蒙古的防線。洪武年間，太祖還多次出兵打擊蒙古勢力。永樂年間，成祖朱棣遷都北京，實際上是把抗蒙總部搬到了前線，先後5次親征，使得北部邊境稍得安寧。在最後一次親征途中，朱棣病逝。
自仁、宣時期起，明朝對蒙古政策發生了很大的變化。太祖朱元璋、成祖朱棣對蒙古主要採取以攻代守，主動出擊的策略，長驅直入，極大地削弱了蒙古各部的勢力。此時則轉變為鎮守九邊、互市往來的以守為攻的方針。蒙古遊牧經濟有其內在的不足，生產分工不發達，手工業製造水平低下，因此日用品、手工業品缺乏，必須依靠其他途徑獲得。獲得的手段不外乎有兩種：掠奪和貿易。貿易又分為朝貢貿易和馬市貿易。馬市貿易，設於邊境，蒙古以駝馬皮毛換取日用品，但明朝政府明令禁止買賣銅、鐵、兵器。朝貢貿易，始於永樂朝，入貢駝馬獸皮，明朝則估價給值，另有大量賞賜。但是這種朝貢體系隱藏有很大問題，蒙古派遣�