）的並肩合作，大西洋與喜馬拉雅山脈被緊緊聯絡在了一起。有了羅馬的資助以及波斯統治者的接納，基督教本當成為不僅是歐洲而且是亞洲的主流宗教。但不幸的是，一場內訌爆發了。
一些主教認為教會的和解決議削弱了自己的地位，並開始指責教會某些領導人物不僅沒有受過正規教育，而且也沒有得到過任何正式任命。接著，基督教內部爆發了武裝衝突，導致許多瑣羅亞斯德教的神廟被焚燬。這使原本已經妥協的波斯國王不得不改變了態度：放棄宗教寬容立場，重新開始捍衛波斯上層貴族的信仰體系。這無疑是一種倒退，基督教未能順利地迎接一個黃金時代的到來，反而將面臨新一輪的挑戰和迫害。
早期激烈的宗教爭端大多是地方性的。公元4世紀君士坦丁堡主教、最傑出的早期基督教神學家之一聖格列高利（Gregory of Nazianzus）記載了他曾被誹謗者當面怒斥的情景。他寫道，那些人朝著他號叫，像一群烏鴉。遭受攻擊的他如同身處巨大的沙塵暴中，被各種猛獸圍攻：“他們就像一群炸窩的黃蜂突然飛到你的臉上。”
相比之下，發生在5世紀中期的這次內訌波及範圍更廣、鬥爭更加激烈。內訌在西方的兩個對立教派之間展開。一方是君士坦丁堡的宗主教聶斯脫裡（Nestorius），另一方是亞歷山大城的宗主教區利羅（Cyril），他們的主要爭端在於耶穌究竟是神還是人。顯然，此類問題並不能靠和平商討解決。區利羅是個天生的政治家，為了贏得支援不擇手段，比如大量的賄賂行徑：給具有影響力的人物以及他們的夫人送上精緻地毯、象牙座椅、高檔桌布等奢侈品，有時甚至直接送現金。
東方基督徒對於如何解決這些爭論感到束手無策。他們認為問題出在古敘利亞語翻譯成希臘語的過程中，具體說來，是對“化身”（incarnation）一詞的理解。事實上，爭論的背後完全是一場兩位教會首腦之間的權力鬥爭，最終只有一個人的教義會被採納接受並因此獲得榮耀。爭論的焦點最後落到童貞瑪利亞（耶穌之母）的身份上。在聶斯脫裡看來，對她的描述不應該使用Theotokos（神的母親），而應使用Christotokos（耶穌的母親）——換句話說，耶穌只是個人類。
最終區利羅技高一籌，聶斯脫裡遭到罷免。突然改變的神學立場破壞了教會的穩定。一個公會議上做出的決定或許會在其他公會議上遭到反對，因為對立教派會採取激烈的遊說。爭論的核心圍繞著耶穌是不是神人二性的問題：二者如何神奇地融於一體，二者的關聯又是怎樣？耶穌和上帝的確切關係也是熱議的問題，即耶穌是由上帝創造，因而處於從屬地位？還是說耶穌也是萬能的，故而二者互相平等、共同永生？這些問題在公元451年的卡爾西頓（Chalcedon）大公會議上引起了激烈的交鋒。最終，會議確定了新的宗教定義，並且應當被整個基督教世界所接受。定義的附加條款警告說，任何持有異見者都將被逐出教會。
東方的教會馬上對此提出強烈抗議。東方的主教說，西方教會的新教義不僅是錯誤的，而且有點接近於異端邪說。於是他們公佈了新的信條，明確了耶穌的一元性，並威脅任何膽敢“認為或宣傳我聖主受難與變化”的人都將被罰入地獄。連羅馬皇帝都被捲入了這場爭論。他關閉了一所位於埃德薩（Edessa）的東方基督教派學校，該校不僅以敘利亞語、埃德薩方言阿拉美語，還以波斯語和粟特語來教授經書和聖人的言行。與使用希臘語的地中海地區基督教不同，東方基督教從一開始就認為，想要吸引更多的新信徒，就得提供能夠讓儘可能多的族群看得懂的傳教資料。
埃德薩學校的關閉加深了東西方教派之間的分裂，特別是由於許多學者被羅馬帝國驅逐出境，最後都到波斯尋求避難。時間久了，麻煩越來越大，因為住在君士坦丁堡的皇帝們被認為理應捍衛“正統”教義，並鎮壓任何邪教和異端。公元532年，經過在高加索山脈的一系列衝突與動盪之後，羅馬與波斯達成了一項和平協議，其中的主要條款是：波斯官員應該對那些違反卡爾西頓大公會議決議，或被羅馬官方視作危險分子的主教和教士進行搜捕並關押。
試圖調解教派之間的衝突是件費力不討好的事情，東羅馬帝國皇帝查士丁尼（Justinian）的做法就是再好不過的例子。查士丁尼曾幾次三番地試圖融合對立雙方的見解，並於公元553年主持了由東羅馬天主教和一性論派主教共同參加的特別大公會議，旨在結束由來已久、愈演愈烈