為他的身體病情開始惡化。
這麼多年的征戰，蘇定方滿身都是傷痛，這些年在青海時候更是經常復發，蓋因為那時氣候太惡劣之故，所幸有幾名醫術精湛的軍中醫官幫助調養，才撐了下來。但他畢竟年事已高，許多原本被藥物壓制住的病症，在特定時候會集中發作起來。
長安的盛夏非常炎熱，與青海氣溫是千差萬別，在一段時間的操勞過後，沒休息好的蘇定方病倒了，是那種暴發性的兇險疾病，用醫家的話語解釋，那就是他這樣平時身體強健的人，一發起病來就非常兇除，極難救治，陳易孫思邈都過去探望，但也沒太多好的辦法。蘇定方的心、肺、肝、腎功能都有不同程度的衰竭，迴天乏力了。行武出身的蘇定方一向身體強壯，許多疾病及傷痛都掩藏在強壯的身體下面，沒發作時候感覺他的精神氣力都不錯，但發病了卻一下子倒下了！
在病重時候，蘇定方也向朝廷提出了辭呈，辭去所有朝中事務。同時大力推薦裴行儉，盛讚裴行儉的才能。
也就在酷暑難耐的時候，這位讓外族人聞風喪膽，指揮作戰從無敗績的曠世名將，在府中溘然長逝，結束了他傳奇的一生，終年七十八歲。
第二百四十六章武則天的信任
蘇定方的病逝震動了朝野，武則天也流露出了少有的悲傷，派太子李顯到邢國公府悼念，以示對這位名將逝世的悲痛。隨後朝廷下詔，罷朝五日，以示紀念，並追贈蘇定