明應九年（1500），毛利弘元不知應該如何應對亂世的局面，心灰意懶，決定把家督之位傳給年僅8歲的長子毛利興元，自己則隱居在多治比猿掛城，當時才3歲的松壽丸就隨著父親一起移居到了那裡。毛利弘元意志消沉，每天借酒澆愁，永正三年（1506），在松壽丸10歲的時候，毛利弘元因為飲酒過度，酒精中毒而死。松壽丸的母親也在5年前去世。於是，童年的松壽丸成為孤兒，他的未成年的哥哥也必須擔負起領導家族的重任。在毛利松壽丸所在的猿掛城，他的家臣井上元盛飛揚跋扈，把猿掛城300貫的領地據為己有，因此，幼年的松壽丸不得不和養母相依為命。永正八年（1511），年僅14歲的毛利松壽丸提前元服成年，取名為“元就”。同年，井上元盛也突然死亡，毛利元就就成為多治比猿掛城的城主。
不過毛利家註定是多災多難的。永正十三年（1516），才24歲的毛利家家督毛利興元英年早逝，留下了一份不大不小的家業，他的兒子幸松丸還是一個牙牙學語的嬰兒，就這樣被家臣推上了家督的寶座。作為叔父的毛利元就雖然也只是一個年方十九的青年，卻只能當仁不讓地承擔起輔佐的重任。
主幼臣疑的毛利家似乎正處在風雨飄搖之中，正當家臣們為毛利家的前途憂心忡忡的時候，一場風暴襲來了。永正十四年（1517），安藝武田家的家督武田元繁認為毛利家缺乏一個主心骨，是一隻容易捏的軟柿子，而作為毛利氏上級的大內家當時的主力又正在京都。武田元繁搶先一步，藉口處理安藝國內的嚴島神社家的後繼人內訌事件，返回安藝。在尼子經久的支援下，武田元繁宣佈與原配大內家的養女飛鳥井氏離婚，正式和大內家決裂，接著，就開始侵入大內家屬下的國人領地，首當其衝的，就是毛利家的屬地有田城。
謀略軍神（2）
十月，武田元繁包圍了有田城，同時於二十一日派出猛將熊谷元直率領600人向毛利領地多治比進攻，一路放火燒燬民房，進行挑釁，被猿掛城主毛利元就暫時擊退。毛利元就見時機已到，就向吉田郡山城發出了救援要求。由於大內家的主力都在京都，因此，期待大內家的援軍只是一個奢侈的幻想，毛利家只能傾其所有，派出700人加上吉川氏的援軍300人，湊成不過1000人的軍隊，迎佔武田氏。二十二日，猛將熊谷元直在有田中井手佈陣，毛利和吉川同盟軍進入有田，與熊谷元直短兵相接，在激戰中，自恃勇武的熊谷元直一馬當先，被毛利軍一箭射中落馬，吉川家的宮莊經友趕上前來取了他的首級。
聽說猛將陣亡，武田元繁大為震怒。他立刻丟下了包圍多日的有田城，只留下小部分軍隊圍城，自己率領主力部隊氣勢洶洶地殺來找毛利元就拼命。毛利軍轉向又打川，在河川邊和武田軍展開了激戰。人數佔據優勢的武田軍挾怒而來，士氣高昂，毛利軍節節敗退，毛利元就以必死之決心鼓勵士兵，才勉強穩定戰線。此時，一件意想不到的事情發生了。咬牙切齒的武田信繁竟然也身先士卒，策馬搶渡又打川。毛利元就豈會放過如此良機，他立刻下令放箭，一陣亂箭過後，總大將武田元繁中箭落馬，一命歸陰。失去大將的武田軍紛紛潰散，安藝武田家經此打擊後，一蹶不振。
這場有田中井手之戰是毛利元就參加和指揮的第一場戰役，卻能以少勝多，首戰告捷，這就大大提高了毛利元就在家中的地位。這場戰役也因為和桶狹間一樣，以對手的主將作為打擊目標，擊敗強大的敵人，因而被稱為“西國的桶狹間”。
大永三年（1523），毛利元就作為攝政，非常明智地決定拋棄大內家，轉向支援尼子家，他誘降了鏡山城的藏田直信，裡應外合奪取了城池。毛利元就的功績簿上又增添一筆。
同一年，年幼的毛利幸松丸夭折，年僅9歲。於是，家臣們一直決定，推選前任家督毛利興元的親弟弟、在兩次戰役中表現出非凡的智略和勇氣的毛利元就繼承家督。毛利元就在家臣宣誓效忠的情況下進入吉田郡山城，宣佈接任家督。
然而，毛利元就的異母弟弟相合元綱卻對這一繼承頗有異議，狡猾的尼子經久也試圖透過插手毛利家的繼承問題來達到控制其家的目的。於是，尼子家的重臣龜井秀綱就成為元綱一派的有力後盾。有尼子家在背後運作，加上一些毛利家重臣渡邊勝等人的支援，相合元綱才敢跳出來和哥哥唱對臺戲。而毛利家的輔佐執政志道廣良卻出於毛利家未來的考慮，站到了毛利元就一方。在志道廣良的支援下，毛利元就搶先下手。相合元綱自戕，元綱的勢力被一網打盡。