一、託關係成為太子妃
晉武帝泰始七年（271年），太子司馬衷年十二歲，老皇帝司馬炎開始為其選擇太子妃。太子妃就是將來的皇后，意義之重非同小可。當時備選太子妃的有朝中重臣賈充之女賈南風和司空衛瓘之女，相比之下，司馬炎更加看中衛家女兒，認為衛女有五種可取之處：一是天性聰慧；二是面板白皙，天生麗質；三是身材修長，即身材好；四是種賢，即品種優良；第五條也即最重要的一條是能多生子孫，有利司馬家族的連綿繁衍。反之，賈家女兒有五種不可取，即天性善妒、身材矮小且面板黝（you友）黑醜陋不堪，尤其糟糕的是子孫稀少不善生育。
司馬炎本來屬（zhu主）意衛家女兒，打算與之聯姻，可架不住武元皇后楊豔極力阻撓。原來賈充妻子郭槐和楊皇后私交甚好，郭槐又用重金買通楊皇后身邊親近，大家一齊發力向楊皇后苦苦求情，終於使楊皇后下決心傾向賈家。楊豔是太子生母，她的意見當然最具權威，加之賈充一黨荀顗（yi乙）、荀勖（xu序）、沈紞等人在武帝面前大加讚揚，稱賈女極端美麗，且德才兼備等，司馬炎竟然被一時矇蔽，稀裡糊塗答應了這門親事。
泰始八年（272年）二月十七日，正式冊立賈南風為太子妃，時年賈南風十五歲，司馬衷十三歲。賈南風大司馬衷兩歲，身材短小，又黑又醜，為歷史罕見，而且天性狡猾，兇悍惡毒；又善嫉妒。其夫司馬衷天生蠢材，不知讀書，整日在華林宮掖間嬉戲玩耍，如此愚蠢之人立為皇儲，無異於自毀先人基業，朝中忠正大臣們無不深感憂慮。
一次，晉武帝大宴群臣。尚書令衛瓘假裝醉酒，雙手拍著司馬炎座椅說：“這個位置實在太可惜了！”司馬炎悟出衛瓘良苦用心，也不禁為此深為擔心。為了一試太子智力，他叫人送去一批公文，命令司馬衷批覆應答。司馬衷本是傻帽一個，突然面對這批檔案不知如何應付，立時引起一陣慌亂。還是賈南風急中生智，趕緊找人代為捉刀打好草稿，讓司馬衷照樣重抄一遍勉強交差，竟然騙過老皇帝，矇混過關，太子之位得以保全。
有了找人捉刀、矇混過關這一功，司馬衷從此對賈南風又是敬畏，又是佩服，凡事任由賈南風決斷處理，賈南風得意更張狂，兇悍嫉妒之性暴露無遺。司馬衷雖然天生愚鈍，但對男女之事還是能自相通的，他經常躲過賈南風，對其她宮嬪任意姦淫，這種事情一旦被賈南風發現，當事宮嬪便會橫遭禍殃，或被賈南風派人暗殺，甚至賈南風親自動手殺掉。有一次，賈南風看到一名宮嬪懷有身孕，肚腹挺起，便醋意大發，雙手持戟剖刺宮嬪肚皮，鋒刃所至，腹中胎兒隨聲墜地，其狀慘不忍睹。晉武帝知道後不禁大怒，要把太子妃廢為庶人，囚禁金墉城內，又多虧賈充死黨荀勖、馮紞、楊珧等人鼎力營救，這時司馬衷生母武元皇后楊豔已死，新任皇后是楊豔的堂妹、武悼皇后楊芷，她也在晉武帝面前極力為賈南風開脫罪責，賈南風再次躲過被廢一劫。
二、爭奪權力一舉屠刀
晉武帝太熙元年（290年）四月，老皇帝司馬炎病死，太子司馬衷即位，是為晉惠帝，賈南風也由太子妃榮升為皇后。
這時朝中掌權的是以楊駿為首的外戚集團。楊駿是皇太后楊芷的父親、惠帝司馬衷的外祖父，封車騎將軍、臨晉侯；其弟楊珧封尚書令、衛將軍；二弟楊濟為徵北將軍、太子太傅。兄弟三*傾朝野，時人稱為“三楊”。晉武帝去世後，楊駿更以太尉、太子太傅、侍中錄尚書事、都督中外諸軍事大都督身份獨攬朝政而不可一世。賈南風是個極具政治野心的女人，早在做太子妃時，就在東宮橫行霸道，一手遮天，唯我獨尊。如今身為皇后，母儀天下，又豈肯眼看大權旁落、受制於人。她很快針鋒相對，組成自己的後黨集團，主要成員有族兄賈模、舅父郭彰、親信宦官董猛、殿中中郎孟觀、李肇等人。他們內外勾結，狼狽為奸，密謀策劃除楊駿、廢楊太后。
不久，賈南風即假傳詔命，召汝南王司馬亮、楚王司馬瑋興兵討楊。司馬亮膽小怕事，未敢舉兵。司馬瑋卻年輕氣盛而且處事魯莽，很快應召入朝，夥同賈南風等人發動政變，楊駿被殺，楊珧、楊濟及外戚同黨數十人被捕，全都誣以謀反罪誅滅三族，因受牽連被殺達數千人之多。皇太后楊芷也未能倖免。楊芷在賈南風為太子妃時，曾為她嫉妒殺人事在武帝面前苦苦求情，終使她免於被廢之災，太后對她有再生之恩，應該知恩圖報。不想賈南風是個反覆無常、毫無信義可言的小人，一旦得志，反而對楊太后橫加*。她先將楊後廢置永寧宮，並且假惺惺下詔赦免楊後生