8年，王根病重，舉薦王莽代替大司馬之位，在淳于長死後，王莽繼他的三位伯、叔之後出任大司馬，時年38歲。王莽執政後，克己不倦，招聘賢良，所受賞賜和邑錢都用來款待名士，生活反倒更加儉約。有一次，百官公卿來探望他的母親，見到王莽的夫人穿著十分簡陋，還以為是他家的奴僕。公元前7年，漢成帝去世。漢哀帝繼位後，他的祖母定陶國傅太后與丁皇后的外戚得勢，王莽只得卸職隱居於封國（封地）新都，遂閉門不出，安分謹慎，其間他的二兒子王獲殺死家奴，王莽嚴厲地責罰他，且逼王獲自殺，得到世人好評。王莽隱居期新都期間，許多官吏和平民都為王莽被罷免鳴不平，要求他復出，漢哀帝只得重新徵召王莽回京城侍奉王太后，但沒有恢復其官職。
元壽二年（公元前1年），漢哀帝去世，並未留下子嗣。太后王政君聽說皇帝駕崩，當天就起駕到未央宮，收回傳國玉璽。王太后於是下詔，要求朝中公卿推舉大司馬人選，群臣會意，於是紛紛舉薦王莽，只有前將軍何武與左將軍公孫祿表示反對。兩人於是互相推舉對方，以示對王氏外戚專權的不滿。不久後，王太后詔命王莽再任大司馬。錄尚書事，兼管軍事令及禁軍。其後擁立九歲的漢平帝登基，由王莽代理政務，得到朝野的擁戴。此後王莽的政治野心逐漸暴露。他開始排斥異己，先是逼迫王政君趕走自己的叔父王立，之後拔擢依附順從他的人，誅滅觸犯怨恨他的人。王莽知道要維持自己的地位就必須強化自己在朝中的勢力，於是他主動巴結當時著名的儒者大司徒孔光。孔光是三朝元老，深受王太后和朝野的敬重，但為人膽小怕事。過於謹慎。王莽於是一邊主動接近和拉攏他。引薦他的女婿甄邯擔任侍中兼奉車都尉，一邊以王太后的名義逼迫孔光為自己宣傳造勢，利用孔光上奏的影響力充當自己排斥異己的工具。於是上奏彈劾何武與公孫祿，將他們免去官職。後又以各種罪名陸續罷免了中太僕史立、南郡太守毋將隆、泰山太守丁玄、河內太守趙昌等二千石以上的高官。剝奪了高昌侯董武、關內侯張由等的爵位。與此同時。王莽逐漸培植了自己的黨羽。以其堂弟王舜、王邑為腹心，用自己的親信甄豐、甄邯主管糾察彈劾，平晏管理機事事務。王莽平時表情嚴肅一本正經。當想要有所獲取利益的時候，只須略微示意，他的黨羽就會按他意思紛紛上奏，然後王莽就磕頭哭泣，堅決推辭，從而對上以迷惑太后，對下向平民百姓掩蓋自己的野心。元始一年（公元1年），大臣們向王太后提出，王莽“定策安宗廟”的功績與霍光一樣，應該享受與霍光相等的封賞。王莽得知後，上書表示，他是與孔光、王舜、甄豐、甄邯共同定策的，希望只獎勵他們四人，以後再考慮他，並不顧太后多次詔令，堅決推辭。大臣們不斷向太后建議，王莽在假意推辭再三之後接受了“安漢公”的稱號，但始終拒絕接受封給他二萬八千戶食邑俸祿；此外，王莽與其三大親信升任“四輔”之位：王莽為太傅，領四輔之事；孔光為太師、王舜為太保、甄豐為少傅，位居三公上。“四輔”大權獨攬，除封爵之事外，其餘政事皆由“安漢公、四輔平決”。王莽為了繼續獲取民心，先是建言應該首先對諸侯王和功臣後裔大加封賞，然後封賞在職官員，增加宗廟的禮樂，使百姓和鰥寡孤獨都得到好處，對平民士人推行恩惠政策，從而再次博得朝野的好感。其次是建言太后王政君帶頭過儉樸的生活，自己又貢獻錢百萬、田三十頃救濟民眾，百官群起效仿。每逢遭遇水旱災害，王莽只吃素食，不用酒肉。元始二年（公元2年），全國大旱，併發蝗災，受災最嚴重的青州百姓流亡。在王莽帶頭下，二百三十名官民獻出土地住宅救濟災民。災區普遍減收租稅，災民得到充分撫卹。皇家在安定郡的呼池苑被撤銷，改為安民縣，用以安置災民。連長安城中也為災民建了一千套住宅。大司徒司直陳崇為宣傳王莽，於是上表讚頌王莽的功德，說他可與古代的聖人相比。王莽擔心漢平帝的外戚衛氏家族會瓜分他的權力，於是將平帝的母親衛氏及其一族封到中山國，禁止他們回到京師。王莽長子王宇怕平帝日後會怨恨報復，因此極力反對此事，但王莽又不聽勸諫。王宇與其師吳章商議後，想用迷信的方法使王莽改變主意，於是命其妻舅呂寬持血酒撒於王莽的住宅大門，然後想以此為異像，勸說王莽將權力交給衛氏。但在實行程中被發覺，王莽一怒之下，把兒子王宇逮捕入獄後將其毒殺。然後藉此機會誣陷罪名誅殺了外戚衛氏一族，牽連治罪地方上反對自己的豪強，逼殺了敬武公主、梁王劉立等朝中政敵。事件中被殺者數以百計，海內震動。王莽為了消除負面影響，又令人把此事宣傳為王莽“大義