蔣介石先以馮玉祥為總司令，以張治中為前敵總指揮，後來自兼第三戰區司令長官，以陳誠為前敵總指揮。
酷烈的戰爭在上海展開。坐落在上海蘇州河畔的一座倉庫——四行倉庫，一度成為兩軍爭奪的焦點。由副團長謝晉元率八百戰士堅守，激戰四晝夜，這才最後奉命撤進英租界，成為一時佳話，人稱“八百壯士”。蔣介石親臨前線指揮，也差一點遇險。那是在十月間，蔣介石夜巡蘇州前線。忽地幾十架日機闖來，狂轟濫炸，蔣介石躲進火車站月臺。所幸月臺未被炸中，蔣介石因此脫險。
宋美齡奔走於前線，慰勞戰士。十月二十三日這天，她和端納以及一位副官在上海乘車慰問傷兵。下午四時多，空中出現了日軍飛機。司機一邊開車，一邊不時仰望天空。一不小心，急速賓士的汽車駛離了公路，翻在路邊，一下子把宋美齡甩到了爛泥地裡。端納倒是安然無恙，他跳下了車，疾步奔向蔣夫人。據端納回憶，宋美齡躺在離車二十英尺的溝渠裡，滿臉汙泥，不省人事。
端納和副官趕緊把宋美齡抬到附近一戶農民家裡。那時的宋美齡只穿著普通的衣裝，看不出是一位貴夫人。端納見到宋美齡尚有呼吸，放下了懸著的心。端納唱了起來：“她輕鬆地飛向天空，鞦韆上那勇敢的少女……啊，夫人，醒醒！我希望你現在能看一看自己，你絕對是個美人！”
在端納的歌聲中，宋美齡漸漸甦醒，端納笑了。司機把車子修好了。端納問宋美齡：“你還要去看望傷兵嗎？你自己也成了傷兵了！”宋美齡答道：“去！”宋美齡去幾個營地慰問之後，回到了上海。經醫生檢查，她斷了一根肋骨。她不得不臥床休息了一個星期。端納去看望她，宋美齡問：“我受傷的時候，你怎麼還唱歌？”端納笑道：“一個女人倒下來的時候，如果說她受了傷，也許她再也爬不起來。”那時，蔣介石夫婦出入於日軍的槍林彈雨之中，確實是勇敢的。
日軍在上海與國民黨軍隊僵持著。為了速勝，日軍於十一月五日增派兵力在杭州灣北岸金山衛（今上海市金山縣）登陸，包抄國民黨軍隊的後路。也就在這一天，德國駐華大使陶德曼在南京拜見蔣介石，轉達了日本的七項條件。顯然，日本對蔣介石也是談談打打、打打談談，軟硬兼施。德國乃日本的盟友，這樣，德國駐華大使也就成了最恰當的幕後調停人。陶德曼跟蔣介石的會談，原本是絕密的。不過，如今隨著德國公佈了當年陶德曼致德國外交部的密電，這絕密會談的內容也就為世人所知。日本向蔣介石提出的七項條件如下：
一、承認滿洲國、內蒙獨立；
二、擴大《何梅協定》，劃華北為不駐兵區域；
三、擴大《淞滬協定》，設非武裝區域，上海由國際共管；
四、中、日共同防共；
五、中、日經濟合作，減低日貨進口關稅；
六、根絕反日運動；
七、尊重外國人在華權利。
這裡提到的《何梅協定》，“何”即國民政府軍事委員會華北軍分會代理委員長何應欽，“梅”即日本華北駐屯軍司令官梅津美治郎。他們在一九三五年五月至七月進行了關於在華北取締抗日的秘密談判。日本提出的這七項條件，顯然太苛刻了，使蔣介石無法接受。在陶德曼十一月五日發給德國外交部的電報中，透露了蔣介石一段意味深長的話：“假如同意日本採取的政策，中國政府倒了，那末唯一的結果就是中國共產黨將會在中國佔優勢，但是這就意味著日本不可能與中國議和，因為共產黨從來是不投降的。”蔣介石這一段話，說出了兩層意思：
第一，國民黨不抗日不行，不抗日就會倒臺；
第二，共產黨是堅決抗日的。蔣介石把國、共與日本兩國三方的關係，說得再明白不過了。蔣介石拒絕了日本的七項條件，日軍就掩殺過來。國民黨軍隊無法抵擋，只得朝南京敗退。十一月十二日，上海落進日軍手中。雖然蔣介石輸了，不過他堅守上海整整三個月，畢竟挫敗了日軍速戰速決的計劃——日軍本來要三個月滅亡中國的。從這個意義上講，蔣介石是勝利者。
毛澤東對於蔣介石堅守上海，表示熱烈的支援。一九三七年十一月四日出版的延安《新中華報》，報道了毛澤東在延安陝北公學開學典禮上的講演，題為《目前的時局》。毛澤東說：我們決不要因現在的局面而悲觀，我們完全贊助蔣介石先生在十月九日的演說，堅決打到底，一直打到最後一個人一根槍還要再打，這就是共產黨“為保衛祖國流最後一滴血”的意思，是目前時局的根本方針。