楊開慧選擇愛人是非常認真的。首先，由於她思想解放，與毛澤東有很多共同的語言。毛澤東的寫了許多信向她“表示他的愛意”，她才表示同意。1920年，楊開慧與毛澤東一起回到湖南。毛澤東風華正茂，長沙城內另有才女追求他。楊開慧頗為不安，她的好友李一純直接去向毛澤東挑明楊開慧的心思。毛澤東則說，他心愛的唯“霞姑”一人。據李淑一回憶，毛澤東隨即給楊開慧寫了一首《虞美人》：
堆來枕上愁何狀？江海翻波浪。夜長天色怎難明，無奈披衣起坐薄寒中。曉採百念皆灰燼，倦極身無憑。一勾殘月向西流，對此不拋眼淚也無由。
不久，毛澤東與楊開慧結婚。1922年，楊開慧生下第一個兒子毛岸英。第二年，毛澤東離開湖南，到上海工作。楊開慧已經懷上第二個孩子，留在家中。這是婚後第一次離別，毛澤東給妻子寫了一首《賀新郎》，說明“算人間知己吾與汝”，並期待“重比翼，和雲翥”。
“八七”會議後，毛澤東潛回湖南時，先趕到板倉，看望在此隱蔽的妻子和三個孩子。8月16日，他在楊開慧陪伴下潛入長沙，住進了岳父留下的那座掛著“板倉楊”匾額的房子。毛澤東日夜進行暴動的準備，楊開慧則照料著丈夫的生活。8月底，毛澤東去指揮秋收起義，行前囑咐楊開慧照顧好孩子。楊開慧給丈夫帶上草鞋，要堂弟楊開明送一程，�