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同年，愷撒獎要表彰羅曼…波蘭斯基為藝術做出的突出貢獻，合作過《第九道門》的德普被邀請出席頒獎典禮，這或多或少衝淡了他失落的情緒。不過後來，德普沒能抽出時間趕到現場，只得透過影響表達了德普風格的“祝賀”：“我真的想不通為什麼非得評獎，那感覺就像互相殘殺一樣讓我厭惡。我唯一要不斷對抗的人就是我自己，每拍一部電影我都要和以前的自己鬥爭。沒有什麼所謂的誰比誰更好，我們都是與眾不同的。”看似一通牢騷之後迅變臉，討好起女友孃家人來：“我很榮幸能夠得到法國給我的這份禮物，我愛這個國家，也尊重法國人民，因為你們寬容地接納我在這裡生活。還有陪我一路走來的人，我衷心地感謝你們。”；
《誰殺了堂…吉珂德》為德普留下了一段真空時期。他決定休養生息，和家人一起享受難得的假期，孰料一次意外又讓他重登頭版頭條。當時，德普和凡妮莎剛從倫敦的米拉貝拉餐廳出來，被門外蹲點的記者逮個正著，對著他們猛按快門。這個突如其來的舉動瞬間將他激怒，現場陷入一片混亂，警察趕來將他攔下才平息事端。那個記者後來透過媒體“圖文並茂”地講述了事情的經過，說德普威脅他如果不交出底片就殺了他。德普沒有做出回應，言人出面澄清說他遭到警告後已經得到釋放。其實，孰是孰非到後來根本不重要，重要的是每個人都會這麼想：德普這小子終於還是惹禍了。百口莫辯的德普終於想通，正因為必須要在好萊塢混飯吃，所以更應該讓私人生活與它劃清界線。於是，對於德普來說，逃離好萊塢，即逃離公眾視線就成為他夢寐以求而且為之奮鬥的最大目標。
因《濃情巧克力》當上大眾情人之後，德普又接下《美國毒梟》，一部看上去很有品位的電影。影片以同名小說為藍本，為美國曆史上最臭名昭著的毒梟喬治…榮格著影立傳。此人靠從哥倫比亞偷運可卡因進美國境內家，七十年代時掌控美國毒品市場85％的流通渠道，是讓可卡因流行美國的關鍵人物。《美國毒梟》充滿野心地想在他和家人的複雜關係上大做文章，所以導演泰德…戴米提出需要一個既有演技，又對鑽研人性yin暗面情有獨鍾的明星——這樣一個問題，如果你在好萊塢隨便逮住一個人問他（她），得到的回答一定是：“約翰尼…德普。”
誰都知道，這部影片成功與否全在德普。為了更貼近角色，德普親自跑到聯邦監獄探視喬治（至今仍在坐牢，刑期持續到2o15年，其間不得假釋），和他交談，近距離地觀察他的一切。當時，德普把劇本的描寫和自己的理解詳細解釋給他聽，得到的回應就是“是的，我就是這麼想的”。德普後來在接受採訪時表示：“其實他根本沒什麼特別，不就是為了理想去奮鬥嘛我們在這個年紀的時候，誰不想出去闖闖，多賺點錢，多泡點妞，過逍遙快活的日子所以，我完全能夠理解，為什麼到現在為止，他還是不認為自己犯下了滔天大罪，因為他覺得那就是實現目的的一種手段而已，與人無異也無尤。唯一讓他覺得後悔的，大概就是家人的憤然離開和被最疼愛的女兒痛恨一輩子。這也是我們的電影要講述的重點。”角色的心理揣摩足了，外部條件也同時跟進。經過一段時間的強迫性練習，德普從眼神、語氣到姿勢，甚至是小動作，幾乎已經變成人們眼中的那個喬治。“就在一個不可思議的時刻，我開竅了，清楚地察覺到自己已經完全變成另一個人。”德普得意地“炫耀”著自己的成就，搭檔佩妮洛普…克魯茲為此作證：“你們看到的都是他銀幕或映式上的魅力四射，要知道，他拼命鑽研的那種勁頭才是最吸引人的。在那之前，我還以為這種極品帥哥根本不需要努力工作，只要迷得人招架不住就行了。”
為了追求真實，劇組幾乎按照當年喬治的奮鬥路線重新折騰了一遍，美國、墨西哥、哥倫比亞都留下他們的足跡。造型亦如此，典型的嬉皮士喇叭褲和毒販常穿的墨西哥花襯衫，裝嫩的蘑菇頭和飄逸的金色長統統堆到了德普身上。而且，他再次明目張膽地“濫用職權”，見縫插針地調侃或致敬包括《大白鯊》和《好傢伙》在內的多部影片。最後一句臺詞“再也不會有漂亮的白種女人在我們家門前排隊了”也是他的即興揮，靈感來自於愛默生、雷克和帕爾瑪樂隊（emerson，1akeandpa1mer）的名曲《幸運的男人》。
《美國毒梟》2oo1年4月6日在美國上映後票房並不