殖民地的總督是失敗的；當他於1496年返回西班牙時，土著在反抗，殖民地處於一片騷亂中。二年後，哥倫布開始第三次航海，這次他發現了特立尼達島和奧裡諾科河河口。但是，由於海地再次爆發騷動，他的總督職務被取代，繼任者用鐐銬將他解送回國，他的君主仍支援他，於1502年派他進行第四次亦即最後一次的航海。他探查了宏都拉斯和哥斯大黎加的一長片沿海陸地，但是仍未見到有中國的跡象。西班牙君主明智地拒絕進一步支援他；他雖沒有窮困潦倒，卻滿懷怨恨，於1506年死去。
哥倫布的偉大發現最初看來象是一個重大失敗。數千名冒險家成群結隊地前往西印度群島，只是令人掃興地找到少量黃金。然而，美洲大陸的發現確引起了具有偉大意義的直接反應，它促使葡萄牙人環航非洲，由海路直接抵達印度。
三、葡萄牙在亞洲
在此期間，葡萄牙人一直在從他們沿非洲幾內亞海岸的貿易中獲取相當大的利潤。粗胡椒、黃金、象牙、棉花、糖和奴隸這時已透過葡萄牙進入歐洲貿易。僅僅奴隸貿易就供養了里斯本的六、七十個商人。值得注意的是，征服者迪亞斯在阿茲特克首都看到奴隸拍賣時，曾情不自禁地評論道：“這奴隸市場的規模和葡萄牙人在幾內亞的黑奴市場一樣大。”
亨利王子的後繼者繼續進行亨利對西非海岸的開發。1487年，取得了驚人的進展；因為這一年，當巴託洛米烏·迪亞斯沿海岸探險時，遇上大風，大風連續13天將他的船隊向南颳去，其時一直見不到陸地，當風變小時，迪亞斯朝西非海岸駛去，但發現他們早已不知不覺地經過了海角。他在印度洋的莫塞爾貝登陸，並想要進一步探險，但手下那些疲倦的、受驚嚇的船員迫使他返航。返航途中，迪亞斯第一次見到這個大海角，定名為風濤角；他返回後，葡萄牙國王重新命名為好望角。
1487年，葡萄牙國王派身為語言學家、士兵、間諜和外交家的佩羅·達·科維利亞由陸路出使印度；以蒐集有關這一國家的情報。科維利亞會說阿拉伯語，他沿傳統的商人路線行進到開羅和亞丁，接著乘一條阿拉伯獨桅帆船到印度的卡利庫特。他偵察了印度西海岸即馬拉巴爾海岸諸港口，然後搭另一條阿拉伯船返回東非。在東非，他先訪問了許多阿拉伯城鎮，再回到開羅，最後在阿比西尼亞結束全部行程，在那裡，他度過了自己一生的最後13年；不過，在離開開羅之前，他已將自己的調查結果寫成一份千金難買的報告，寄回里斯本。
這些探險與其他幾次取道陸路和海路的探險一起，使葡萄牙人成為歐洲地區內對世界地理學和商路最有知識的人。然而，由於政治和財政方面的困難因素，他們在迪亞斯繞過好望角後未能繼續前進。結果如前所述，哥倫布成為抵達美洲大陸的第一人，儘管他堅持聲稱美洲為東方。較有見識的葡萄牙人雖然從最初起就半信半疑，但這時也加緊開闢和佔有繞好望角到印度的航路。1497年7月8日，達·伽馬率領四條帆船從葡萄牙啟航，於1498年5月底駛入卡利庫特港。這一航海功績不及哥倫布的偉大。達·伽馬能在南航途中停靠葡萄牙各貿易站，而且，他透過各種來源知道了東非沿海諸阿拉伯城市。他曾停靠其中一座港市米利恩迪，在那裡結識了著名的阿拉伯領港員艾哈邁德·伊本·馬德吉德，後者指導地渡過了印度洋。由於這次航海的後果，伊本·馬德吉德對自己所做的悔恨莫及；他死後名聲很壞，至今仍受到他同一教派的人的咒罵。
達·伽馬在卡利庫特未受到熱烈歡迎。居住那裡的阿拉伯商人自然會因他們傳統的壟斷受到威脅而驚恐，盡力阻撓這些歐洲闖入者。此外，葡萄牙的貿易貨物多半為零碎小物件和羊毛織物，不適合印度市場。事實上，葡萄牙人完全低估了印度文明的水平和高階程度。這從達·伽馬奉獻給卡利庫特統治者的禮物的品種——羊毛織物、帽子、成串的珊瑚珠子、臉盆以及罐裝的油和蜂蜜——上可清楚地看出來；這類禮物肯定不會給人以好印象。因此，達·伽馬與卡利庫特通商之所以有困難，不僅因為當他阿拉伯商人的敵視，更重要的是，還因為葡萄牙（和整個歐洲）當時生產不出什麼能使東方諸民族感興趣的東西。歐洲製造品通常比東方產品質量差、價格高。達·伽馬的一位同伴說：“我們沒能……使這些貨物按我們希望的價格出售……因為在葡萄牙能賣得300里爾的一件很漂亮的襯衫，在這裡僅值……30里爾，而30里爾在這國家是一筆鉅款。”
達·伽馬費了很大努力收集了一船胡椒和肉桂，離港回國，於1499年9月到家