元長之子，在父親死時，他不過是個乳臭未乾的娃娃。但細川晴元在陰謀害死三好元長以後，卻無力控制住京都的局勢，在元長死去同年，細川晴元與幕府將軍足利義晴達成和睦協定。但此後，麻煩就紛至沓來。先是一向宗信徒在京畿地區鬧事，接著，法華宗和天台宗的和尚在京畿對決，挑起了天文法華之亂。而細川高國的養子細川氏綱也打出了打倒細川晴元的旗號。在這樣的亂局中，三好長慶登上了政治舞臺。
天文八年（1539），已經成年的三好長慶繼承父親的領地，領兵上洛。他接受了調停，與細川晴元這個殺父仇敵達成暫時的和睦，成為細川家臣，被委以*細川氏綱的重任。天文十二年（1543），將軍足利義晴再次因與細川晴元的關係破裂而逃亡近江坂本，雙方於天文十五年（1546）在舍利寺決戰。三好長慶在這一次號稱“鐵炮傳來以後畿內最大規模合戰”中表現得十分搶眼，細川氏綱和將軍家一敗塗地。足利義晴在這一戰以後，將將軍一職讓給了兒子足利義輝，接著被迫灰溜溜地返回了京都。然而，三好長慶對細川晴元的殺父之仇始終無法釋懷。天文十七年（1548），三好長慶謀反倒向細川氏綱一方，他和昔日戰場上的對手聯合起來反戈一擊，在江口合戰中殺死殺父仇人三好宗三，次年進入京都，細川晴元和兩�