第一個跳出來反抗的就是儒學，就是魯國故地的孔氏世家，就是山東大賢孔鮒（fu）和他的數百名弟子。大秦博士之一的叔孫通就是孔鮒的弟子。
儒學領袖孔鮒振臂一呼，其他儒學大賢、名士當然響應，於是中原、河北、山東和兩淮的儒家弟子紛紛以上書、進言等方式向咸陽和當地郡縣官長提出抗議，其中一些情緒失控者更是直接衝擊當地的府署和學府。
儒家為生存而戰鬥，其他諸如道家、墨家、名家等諸子百家隨之響應，反抗大潮迅即席捲關東。
六國潛匿餘孽乘勢而起，遭到秦人殺戮的神仙家方士也乘機散佈謠言，更有圖謀復國的六國流亡貴族和逃亡任俠在其中推波助瀾，關東形勢驟然緊張。
關東地方郡縣的掾吏有的公開支援，有的默許和縱容，有的即便態度不明朗，但也想方設法保護自己的師長和同門，而地方郡縣官長們不管從自身利益考慮還是從地方大局考慮，在咸陽沒有做出明確指示之前，也以勸說和安撫為主，只有極少數地方官長態度（強）硬，打算以武力鎮制的方式強行壓制，然而，通風報信者眾，不待有所動作，反抗計程車人就逃逸而走。
地方郡國紛紛上奏，以穩定地方為藉口，有的懇請咸陽改變政策，平息事端，試圖以此來贏得關東士人的好感，得到他們的支援；有的則懇請咸陽下詔鎮制，以便乘機擴大地方權力，尤其是擴張地方鎮戍力量，藉機掠奪地方財富。
咸陽的文武百官在朝議上也是各執一詞，有的堅持安撫，有的堅持鎮壓。
太子扶蘇、右丞相隗狀、駟車庶長公子騰等大臣以及關東博士集團從穩定國內局勢出發，奏請始皇帝馬上調整政策，不要讓事態繼續擴大，讓形勢失控；左丞相李斯、太尉蒙恬、護軍中尉王賁等大臣則堅持武力鎮壓，以維護中央權威。
就在咸陽為此事爭執不下的時候，從山東傳來一個驚人訊息，薛郡的學府被當地儒生縱火焚燬，學府內的教授和士子死傷慘重，聞訊趕去的薛郡太守在混亂之中被人刺殺而死。
薛郡的治府就在魯城，也就是孔氏世家的所在地，孔鮒帶著儒家子弟第一個舉起了反抗文化統一的大旗，也第一個引發了流血衝突。
薛郡都尉憤怒之下，當即武力鎮壓，當場斬殺數名儒生，抓捕了數百名孔氏弟子，羈押了孔鮒。
這一舉動徹底激怒了魯城民眾。當夜魯城暴*，暴民和背叛的掾吏裡應外合，攻佔了府署，殺死了薛郡都尉，佔據了魯城。
齊王公子驤和山東鎮戍統率蒙信十萬火急稟奏咸陽，請求發兵平叛。
始皇帝大怒，下令山東鎮戍統率蒙信火速平叛。
始皇帝下詔山東各地，以（強）硬手段鎮制關東士人，迫不得已的情況下，允許動用武力。
魯城的叛亂尚未平定，從洛陽、邯鄲、大梁、臨淄、陳、壽春等地陸續傳來關東士人在激憤之下，與當地府署發生衝突的訊息，而中原的潁川郡、山東的琅琊郡，淮南的九江郡，江東的丹陽和吳縣都發生了官員被刺事件，一時間關東風起雲湧，局勢急劇惡化。
始皇帝緊急下詔，藍田大營十萬將士即刻集結，做好東進準備。
又下詔給北軍東行轅官長章邯，集結軍隊，隨時南下平定關東地區的暴*，確保河北安全。
兩淮、江南、江東三地的鎮戍軍和大江一線的水師進入戰備狀態。
始皇帝急召武烈王公子寶鼎，請他日夜兼程從隴西趕回咸陽。
關東地方郡國的封王和太守聯合京城權貴一起向始皇帝和中樞施壓，要求給地方更多的權力，尤其在地方兵役的徵發上給予更大的自主權，以便應對突發事件。
李斯等大臣則建議始皇帝，獨尊法學，罷黜百家，（禁）止私學，焚燬儒家、道家等典籍，以極度（強）硬的手段統一中土文化。
關東博士集團極力抗爭，太子和右丞相隗狀等大臣也竭力勸諫始皇帝不要因小失大，以免葬送了當前的統一局面。
四月，蒙信奏報，魯城叛亂平定，孔鮒帶著一幫弟子逃亡沂山，薛郡的混亂局勢正在恢復之中。
這個訊息剛剛抵達咸陽，孔鮒的弟子叔孫通就逃離了咸陽，不知所蹤。
隨著博士叔孫通的逃亡，更多的博士開始以各種藉口請辭歸鄉，追隨他們的弟子門生也陸續離開咸陽重返關東。
左丞李斯等法家大臣以各種手段打擊關東博士集團，不遺餘力地驅趕關東博士，同時利用他們控制的地方勢力重創關東士人。
太子扶