年，匈奴日逐王降漢，使鄭吉發兵迎之，“北道”亦通，遂以鄭吉為騎都尉，兼護車師以西“北道”諸國，因總領南北兩道，故號都護，都護之置始於此，西漢時，都護治烏壘城（今新疆輪臺東北），與渠犁田官相近，屯田都尉屬都護，都護開幕府，屬官有副校尉，秩比二千石，丞一人，司馬、侯、千人各兩人，都護職在統領大宛（今俄羅斯費爾幹納盆地）及其以東城郭諸國兼督察烏孫（伊犁河流域）、康居（今錫爾河中游地帶）等行國，頒行朝廷號令，諸國有亂，得發兵征討，烏孫與漢結姻，故尤親倚都護，自鄭吉至王莽時，連置都護不絕，前後凡十八人，姓名見於史冊的有十人，宣帝時有鄭吉，元帝時有韓宣、甘延壽，成帝時有段會宗、韓立、廉褒、郭舜，平帝時有孫建、但欽，新莽時有李崇，至新莽末，西域亂，李崇沒於龜茲，遂罷都護，東漢光武帝建武二十一年，西域十八國請復置都護，光武帝不許，明帝永平十七年，始以陳睦為都護，次年，焉耆、龜茲叛，共攻殺陳睦，遂罷都護，和帝永元三年，將兵長史班超平定西域，遂以班超為都護，駐龜茲境它乾城（今新疆庫車附近，其址未詳），十四年，班超還洛陽，繼任者有任尚、段禧，安帝永初元年，西域亂，徵禧還，自此不復置都護，至延光二年，以班勇（班超之子）為西域長史，復平西域，遂以長史行都護之職。
西漢宣帝第二年（公元前六十八年）派侍郎鄭吉屯田渠黎（今新疆尉黎一帶），與匈奴爭奪東師，使護衛鄯善以西“南道”諸國安全，至神爵二年（前六十年），匈奴逐日歸降漢朝，鄭吉派兵迎之，宣帝又命鄭吉監護車師西北方（北道）各國的安全，因總領兩道，遂號都護，此後“都護”就成為西漢派駐西域的最高長官的正式官名，西域都護官秩二千石，相當內地郡守，其下設副校尉、丞、司馬等屬吏，西域都護的設定，保證了絲綢之路的暢通，加強了民族間的團結和經濟文化交流，標誌西域正式歸屬中央政權，同時，因其在當地實行屯田政策，也在一定程度上促進了西域農業生產的發展。王莽時期撤除，東漢或設或撤，安帝永初元年（一零七年）撤除。
西漢時期，今甘肅玉門關、陽關以西，即今新疆以及更遠的地方，統稱為西域，這是廣義的西域，狹義的西域，僅指今新疆天山南北，即玉門關、陽關以西，巴爾喀什湖和蔥嶺以東，準噶爾沙漠以南，西藏高原以北的地區，西漢初，這裡有三十六個小國，後又分為五十餘國。
西域諸國以天山為界，分為南北兩部，絕大部分分佈在天山以南的塔里木盆地周邊，塔里木盆地南緣有且末、小宛、精絕、扞彌、于闐、皮山、莎車等國，被稱為“南道諸國”，在盆地的北緣有危須、焉耆、尉犁、烏壘、龜茲、姑墨、溫宿、尉頭、疏勒等國，被稱為“北道諸國”，在盆地西南、蔥嶺一帶有蒲犁、無雷等國，在盆地的東端有樓蘭，後稱鄯善。這些國家語言不一，習俗各異，互不統屬，人口少則幾百，多則數萬，一般為幾千人到兩三萬人，龜茲人口最多，才八萬人，它們多以城郭為中心，居民多從事農牧業，少數國家逐水草而居，單純從事畜牧業，以畜產品等與鄰國交換糧食等農產品，有些國家生產力水平有相當發展，已經掌握了冶鐵技術，樓蘭人 就懂得製造鐵兵器。
天山以北，巴爾喀什湖以南的準噶爾盆地，是一個遊牧區域，盆地西部的伊犁河流域，原來居住著塞種人，西漢文帝時，原來遊牧於敦煌、祁連間的月氏人，被匈奴逼迫，西遷至此，擠走了塞種人，其後原居住於河西一帶的烏孫，為了擺脫匈奴的羈絆，也向西遷徙到此，把月氏人趕走，佔領了這塊土地，大部分月氏人被迫再往西遷到媯水（今阿姆河）以北地區，稱大月氏，少部分留下來，稱小月氏，烏孫有六十三萬人（包括留居此地的塞種人和月氏人），他們與匈奴同俗，過著逐水草而居的遊牧生活，準噶爾盆地以南的天山缺口，由姑師控制，姑師後來分為車師前國、車師後國，車師前國一帶土地肥沃，農業相當發達。
從玉門關到西域，有兩條主要通道：一條經塔里木盆地東端的樓蘭（鄯善），折向西南，沿崑崙山北麓西行至莎車，為南道，南道西逾蔥嶺，可至中亞的大月氏、大夏、安息等國，另一條經車師前國，沿天山南麓西行至勒，為北道，北道西逾蔥嶺，可至中亞的大宛、康居、奄焉等國。
西漢文帝初，匈奴的勢力擴充套件到西域地區，在這裡設定了“僮僕都尉” 一職，對西域諸國進行監視，向它們徵收繁重的賦稅，並把西域作為進攻西漢王朝西北部的戰略基地，對西漢構成極大的威脅。
漢武帝對匈奴進行戰爭時