上天”兩件大事時，尤其重視臨事而懼的精神。
周恩來抓“上天”即“兩彈一星”的尖端科技，臨事而懼的精神具體化為“嚴肅認真，周到細緻，穩妥可靠，萬無一失”的16字工作指導方針。在“兩彈”試驗基地，工作者們用精心選出的彩色石塊拼成這16個大字，鑲嵌在各工號的戈壁灘上。這16個大字刻在“兩彈一星”的科學家和每一個工作者的心上，是各個基地尖端試驗長期遵循的座右銘。
周恩來是何時何地提出這16字方針的？到目前還找不到一份檔案材料（不論是周恩來講話記錄，還是周恩來手稿）能確切地解答這個問題。當年參加中央專委會的有關負責人的回憶不盡相同。劉西堯回憶“是周總理在我國準備進行第一次核試驗的前夕”提出的。朱光亞說：“國防科技戰線上的同志，都牢記1965年5月周總理的十六字教導”。劉傑回憶：“在氫彈的研製過程中，周總理還給我們制定了‘嚴肅認真，周到細緻，穩妥可靠，萬無一失’的工作指導方針。”《不盡的思念》第332、 307、 325頁。張愛萍說：周總理“對各種試驗他都要求做到‘萬無一失’，又對如何達到‘萬無一失’做了許多具體指示。我和劉西堯同志把恩來同志的指示提取成為一個口號，即：‘嚴肅認真，周到細緻，穩妥可靠，萬無一失！’”《我們的周總理》第102頁。從已經掌握的文獻材料看，張愛萍的說法較為可信。
這概括起來的16字方針，準確地反映了周恩來擔任中央專委會主任領導“兩彈一星”研製的重要指導思想。
在第一顆原子彈研製過程中，周恩來就多次闡明這一指導思想。1963年3月21日，在第五次中央專委會議上，周恩來指示，二機部的工作要有高度的政治思想性、高度的計劃科學性和高度的組織紀律性。1964年7月14日，周恩來針對組織首次核試驗預演，要求工作要做細緻做周到，防止意外，每個環節都要加強保衛、保密工作。
1965年3月20日，針對第二次核試驗準備工作，周恩來強調要吸取上次核試驗的經驗，更周到、更細緻、更妥善地做好全面安排。5月5日，周恩來叮囑第二次核試驗要加強政治，積極謹慎，戒驕戒躁，要特別細心，一點不能疏忽大意。
針對“兩彈”結合試驗，1966年10月8日，周恩來指出：這次試驗，事關重大，不能出亂子。要嚴格檢查，一切工作都要百分之百地保證沒有問題才行。10月20日，他又特別強調要保證萬無一失。
針對氫彈空爆試驗，1967年6月12日，周恩來指出，這次試驗又有更新的特點，應認真嚴肅地對待，切實解決存在的問題。他說，防止意外情況發生，很關鍵的是保證傘的強度和正常開傘，這個問題必須認真嚴肅對待。
針對第一顆人造衛星的發射準備工作，1970年4月16日深夜，周恩來叮囑羅舜初：在發射現場要一絲不苟地進行檢查，一顆螺絲釘也不能放過。4月20日，周恩來又提出了這次衛星發射要做到安全可靠、萬無一失、準確入軌、及時預報的全面要求。
這16字方針不僅是用來要求尖端科技的隊伍，而且，周恩來自己是身體力行的典範。朱光亞回憶說：“每次核試驗前聽彙報，他總是要仔細地詢問可能影響成敗的各個關鍵環節，而且還要求我們把各種不利或意外因素考慮到。例如，彈已掛上飛機後，氣象起了變化怎麼辦？萬一彈投不下來怎麼辦？飛機帶彈返回機場時會不會彈又意外地脫鉤？這種情況下又應採取什麼可靠的保險措施？等等。有時得不到滿意的回答，他就暫時休會，給我們一段時間，讓我們回去找更多的同志進一步研究，直到有了令人放心的答案後才復會，再審議，作決定。”朱光亞：《我國爆炸第一顆原子彈前後》，《不盡的思念》第307頁。
為什麼要這樣？其一，周恩來認為“上天”同水利一樣，“這是關係人民生命的大事”。其二，周恩來說：我們國家窮，做什麼事，都要考慮周到。略有失誤，都會加重人民的負擔啊。
實踐證明，“嚴肅認真，周到細緻，穩妥可靠，萬無一失”是向尖端進軍制勝的法寶。按照它辦，就可以避免可能出現的奇災大禍和巨大浪費，忽略了它，就招致失敗。
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循序而進、逐步實現
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合抱之木，起於毫末。周恩來領導國家建設，歷來反對急躁冒進，主張按一定步驟紮紮實實地前進。1951年1月12日，在討論治水問題時，周恩來說：“水利工作要按照步驟，一步一步去做。