十一月，朱棣帶兵回師至北平郊外，在鄭村與李景隆軍遭遇，朱能大敗南軍。又進攻南軍大營，再獲勝利。北平城中軍隊也乘機出擊內外夾攻，南軍不敵，李景隆乘夜率先逃跑，退至德州。
建文帝為大臣所矇蔽，反而獎勵了李景隆。建文二年（1400年）四月，李景隆會同郭英、吳傑等集合兵將60萬眾，號稱百萬。朱棣命令張玉、朱能等率軍十餘萬迎戰，首先佔據白溝河（今河北雄縣北），三日後南軍才趕到。戰鬥打得十分激烈，燕軍一度受挫。但南軍政令不一，不能乘機擴大戰果。燕軍利用有利時機，力挫南軍主將，朱能作為前鋒，首先擊敗南軍都指揮平安部。次日，朱能又率領左哨軍，連續衝破南軍營柵，並跟蹤追至德州。五月，李景隆從德州逃到濟南。朱棣率燕軍尾追不捨。南軍在平安的率領下於濟南城外的鏵山居高臨下襬開陣勢。朱能派奇兵繞道南軍背後，突然襲擊，取得勝利，收降萬餘人。濟南在都督盛庸和山東布政使鐵鉉的死守下才得以保住。朱棣圍攻濟南三月未下，遂回撤北平。
建文二年（1400年）九月，建文帝改用盛庸率兵北伐。十月，至滄州，為燕軍所敗。十二月，燕軍進至山東臨清、館陶、大名、汶上、濟寧一帶。盛庸率南軍於東昌（今山東聊城），嚴陣以待。燕軍屢勝輕敵，被南軍打敗，大將張玉死於戰陣，朱棣自己也被包圍，朱能率小股部隊殊死迎戰，保護朱棣衝出重圍。東昌戰役是雙方交戰以來，南軍取得的第一次大勝利。由於建文皇帝不願意承擔殺死叔父的罪名，致使南軍不敢致朱棣於死地，朱棣才得以逃跑，朱能也因此立下救主大功，晉升都指揮同知。
東昌大戰後，朱能又於建文三年（1401年）跟隨朱棣參加了夾河戰役。此戰中，燕軍大將譚淵戰死，先敗了一陣，朱能領兵趕到，獲勝，軍威復振。朱能進而又在藁城三次擊敗南軍，追殺到真定，進而攻佔彰德、定州。又襲破西水寨，打敗駐守衡水的南軍。活捉指揮賈榮。建文四年（1402年）正月，燕軍進入山東，朱能繞過守衛嚴密的濟南，攻克東阿、東平，盡破汶上諸寨，進至淝河。朱能在淝河設伏兵，大敗十餘萬南軍。四月，燕軍進抵宿州，與跟蹤襲擊的南軍大戰於齊眉山（今安徽靈璧縣境），燕軍大敗。燕軍奪得的城池雖多，但往往得而復失，不能鞏固。此戰失利後，燕軍士氣低落，很多將領建議撤軍。朱能勸阻朱棣說：“兵家勝敗是常事，怎能因為一時的小挫折就氣餒呢？當年劉邦屢戰屢敗，項羽屢戰屢勝，可最終的勝利者是劉邦。殿下您舉兵以來獲勝很多，此次失敗不足多慮。還是應該以江山社稷為重。事情發展到這一步，只能整兵前進，怎麼可能撤回繼續作臣子呢？”朱棣同意，整兵進攻靈璧。在這次決戰的關鍵時刻，建文帝受一些臣僚建議的影響，把徐輝祖所率領的軍隊調回南京，削弱了前線的軍事力量，南軍糧道又為燕軍所阻截，燕軍抓住時機，大敗南軍於靈璧。此戰中，南軍合兵60萬依潼山而陣。朱能率李遠等從四面展開合擊，大敗南將平安的銀牌軍。南軍都督陳暉來援救，再遭敗績。南軍投降者達十餘萬眾，陳暉等南軍將領30多人被俘。
此時，朱棣已經獲悉南京城空虛的情報，於是決定不再和南軍主力糾纏，而是從南軍防守薄弱的泗州為突破口，渡過淮河，攻克盱眙，下揚州，自瓜洲強渡長江，直取南京。六月十三日進抵金川門，守衛金川門的李景隆開門迎降。燕王進入京城，文武百官紛紛跪迎道旁，在群臣的擁戴下即皇帝位，是為明成祖。
靖難諸將中，張玉和朱能最為重要。張玉在東昌戰死，朱能成為第一功臣。論功封左軍都督府左都督、成國公。永樂二年（1404年），兼太子太傅。
安南國黎蒼在明初奪取了國王陳氏的王位，並於永樂元年（1403年）騙取了朱棣的冊封。後來陳氏子孫到明朝鳴冤，朱棣派人前去核查並送陳氏後人回國繼承王位，不料被黎蒼伏兵所殺。朱棣大怒，決定出兵討伐。
永樂四年（1406年）七月，朱能被任命為總兵，徵夷大將軍，率兵80萬討伐安南。大軍進至廣西龍州，朱能因病於十月初二日去世，年僅37歲。朱棣聽說後非常痛苦，下令停止上朝五天，表示哀悼，並親自撰寫了祭文。下令葬於昌平州北澤山（今屬懷柔）。後來又追封為東平郡王，諡武烈，並贈上三代均為王爵。仁宗繼位，下令將朱能作為配祭人，立牌位於成祖的太廟中，享受後人的祭祀。
北澤山地處龍尾，朱能陵墓與成祖的長陵大約同時修建，暗含有在地下繼續為朱家天下守衛的含義。
成國公的爵位可以