魏之間的關係更加緊張。
在永安宮，劉備染病不起，病情日益嚴重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因為思念關羽和張飛而病情加重。他兩眼昏花，不願見侍從之人，於是叱退左右，獨自躺在龍榻之上。突然陰風驟起，將燈吹得搖搖欲墜，燈火時明時暗。在燈影下，他看到了關羽和張飛的身影。劉備大驚問：“二弟原來還在？”關羽回答說：“我們不是人，是鬼。上帝因為我們平生不失信義，所以封我們為神。哥哥與我們相聚的日子不遠了。”劉備聽後大哭一場，突然驚醒過來，發現二弟已經不見了。他詢問身邊的人現在是什麼時候，得知已是三更時分。劉備嘆息道：“我不久於人世了！”於是他派遣使者前往成都請諸葛亮、李嚴等人來永安宮聽受遺命。
諸葛亮等人到達永安宮後看到劉備病危的樣子都感到十分悲痛。劉備請諸葛亮坐在龍榻之側撫著他的背說：“我自從得到你的輔佐才成就了帝業。可惜我智識淺陋沒有采納你的建議才導致了失敗和病痛。我知道自己快死了我的兒子劉禪還年幼我只能把大事託付給你。”說完淚流滿面。諸葛亮也哭泣著說：“願陛下保重身體以符合天下人的期望！”劉備又看了看旁邊的馬謖對諸葛亮說：“你覺得馬謖的才能如何？”諸葛亮回答說：“他也是當世的英才。”但劉備卻搖頭說：“不對。我看這個人言過其實不能重用。你要深入考察他。”交代完這些事情後劉備又傳旨召叢集臣入殿寫了遺詔遞給諸葛亮並嘆息道：“我雖然沒讀多少書但也知道一些大道理。聖人說：‘鳥快要死的時候它的叫聲是悲哀的；人快要死的時候他說的話是善意的。’我本來想和你一起消滅曹賊共同扶持漢室但不幸中途而別。請你把遺詔交給太子劉禪並告訴他不要輕視這些話。所有事情都希望你能教導他！”諸葛亮等人哭著跪在地上說：“願陛下保重身體！我們一定竭盡全力輔佐太子以報答陛下的知遇之恩！”劉備又命內侍扶起諸葛亮一手掩淚一手握著他的手說：“我就要死了有心腹之言要告訴你！”諸葛亮問：“有什麼聖諭？”劉備哭泣著說：“你的才能是曹丕的十倍一定能安邦定國完成大業。如果劉禪可以輔佐你就輔佐他；如果他不成才你可以自己成為成都的主人。”諸葛亮聽後汗流浹背手足失措哭著跪在地上說：“我怎麼敢不竭盡全力效忠貞之節以死相報呢！”說完磕頭流血不止。劉備又請諸葛亮坐在榻上叫來劉永和劉理兩個兒子吩咐他們說：“你們都要記住我的話：我死後你們兄弟三人都要像對待父親一樣對待丞相不可怠慢。”說完又讓兩個兒子一起拜見諸葛亮。他們拜完後諸葛亮說：“即使我肝腦塗地也難以報答陛下的知遇之恩啊！”
劉備對眾官員說：“我已經把兒子託付給丞相了，讓他像對待父親一樣侍奉丞相。你們所有人都不可以怠慢，辜負我的期望。”他又特別囑咐趙雲說：“我和你從患難中一路走來，沒想到會在這裡分別。請你念及我們的舊情，時刻照顧我的兒子，不要辜負我的話。”趙雲哭著拜謝道：“我一定會竭盡全力效勞！”劉備又對眾官員說：“我不能一一囑咐你們每個人了，希望你們都能自愛。”說完這些話後，劉備就去世了，享年六十三歲。這時是章武三年的夏四月二十四日。後來杜甫有詩感嘆說：劉備出兵窺視東吳向三峽進軍，最終在永安宮去世。想象他的翠華儀仗在空山之外，玉殿虛無縹緲在野寺之中。古廟裡的杉松樹上巢居著水鶴，每逢祭祀的時候村翁們都會前來。武侯祠的屋宇長存鄰近，君臣一體的祭祀相同。
劉備去世後，文武百官都感到非常悲痛。諸葛亮率領眾官員護送劉備的靈柩回到成都，太子劉禪出城迎接，將靈柩安置在正殿之內。舉行哀悼儀式並宣讀遺詔後，劉禪開始處理政務。遺詔中說：我剛得病時，只是拉肚子，後來轉為其他病症，幾乎無法自救。我聽說“人到了五十歲去世，就不算是夭折”。我現在已經六十多歲了，死也沒有什麼遺憾。只是掛念你們兄弟。要努力啊！不要因為惡事小而去做，也不要因為善事小而不去做。只有賢能和德行，才能讓人信服，你父親我德行淺薄，不足以效仿。你和丞相一起共事，要像對待父親一樣侍奉他，不要懈怠！不要忘記！你們兄弟要更加追求顯達。這是我的至囑！
眾官員讀完遺詔後，諸葛亮說：“國家不能一天沒有君主。請立即立太子劉禪為皇帝，以繼承漢室正統。”於是劉禪即位為皇帝，改年號為建興。諸葛亮被封為武鄉侯，兼任益州牧。劉備被安葬在惠陵，諡號為昭烈皇帝。尊皇后吳氏為皇太后，諡甘夫人為昭烈皇后，糜夫人也被追諡為皇后。對群臣進行升賞，大赦天下。
這個消