由於語言和文化的差異，傳教的效果不盡如人意。在彌三郎的協助下，許多天主教術語被以日本本土的佛教術語加以生硬地解釋。不久，本土的佛教徒就意識到這個外來的充滿排斥性的宗教的威脅，於是島津貴久開始轉變態度，決定禁止天主教的繼續傳播。
在這樣的打擊下，方濟各決定前往京都尋求天皇的支援，以獲得在日本全國的傳教權利，並藉此擴大影響。這個道路充滿艱辛，應仁之亂以後的日本處於兵荒馬亂的時代，傳教士奇怪的面貌和衣著也成為沿路人取笑的物件。但艱辛的付出並不意味著有豐碩的成果。天皇和將軍的權威在應仁之亂以後已經損失殆盡，何況風塵僕僕的方濟各根本連天皇的面都沒能見到。方濟各的上京之行一無所獲。他在挫折面前翻然醒悟，改變了依靠天皇的想法，決定折回山口，求見在中國地區權勢熏天的大名大內義隆，他以“南蠻物”鬧鐘、火槍、八音盒等新奇之物獲得了大內義隆的好感。出於對“南蠻”貿易的渴求，大內義隆成為天主教在山口傳播的保護者。有了官方的支援，加上傳教士本人的魅力，天主教在山口獲得了很大的成功。1551年，方濟各又接受了府內的大名大友宗麟和當地葡萄牙商會的邀請前往府內，開闢了府內傳教點，大友宗麟本人因為“南蠻”貿易和火槍技術而對天主教情有獨鍾，後皈依天主教。九州北部成為日本天主教的主要傳播中心。
同時代的世